支气管哮喘是一种气道炎症性疾病,同时也存在气道平滑肌功能失常,主要表现为ASM基础收缩张力增高,和在暴露于各种刺激因子时出现过度和过早的收缩反应,即气道高反应性(AHR)。哮喘的现代治疗强调同时兼顾气道炎症和平滑肌痉挛两个环节,即以吸入性糖皮质激素(ICS)抑制气道炎症,以支气管舒张剂(BD)松弛ASM。β2受体激动剂是目前舒张ASM、解除支气管痉挛的一线BD,大体上可分为LABA和SABA。LABA具有较SABA更强的支气管舒张活性、更长的作用时间,以及显著的支气管保护作用,上个世纪90年代以来在临床上得到广泛的应用。2003年全球支气管哮喘防治创议(GINA)推荐将ICS联合LABA作为中重度哮喘的首选治疗方案,2006年修订的GINA以及我国制订的哮喘防治指南仍然推荐对ICS未控制的哮喘首先推荐联合LABA。ICS/LABA联合治疗在临床上应用近十年来,大量证据表明能够有效地缓解哮喘症状,改善肺功能,提高哮喘患者的生活质量,部分研究还证实能够减少急性发作的频率。可以说,ICS/LABA联合治疗的提出和推广,是近10年来哮喘治疗领域的一个革命性进展,对于整体上提高哮喘控制水平厥功至伟。然而,从LABA问世之初,围绕LABA的争议就始终没有平息过。ICS/LABA联合治疗显然优于单用LABA,但仍然存在某些问题,如(1)ICS和LABA的相互作用:较为公认的是ICS和LABA在疗效上有协同效应,但ICS是否能够避免或减轻LABA的副作用?虽然有研究表明ICS对LABA有一定程度的保护作用,但缺乏确凿的询证医学证据,其分子机制也未完全阐明;(2)虽然有研究表明持续使用大剂量的ICS/LABA有助于维持哮喘控制的稳定,但临床上确已发现部分患者在接受ICS/LABA半年或1年之后逐渐出现疗效下降、哮喘控制不良,而更为常见的是取得完全控制后降级治疗改为单用ICS哮喘失去控制,因此Batemam提出在降级治疗阶段仍需继续使用低剂量的ICS/LABA维持,这意味着更长疗程的联合治疗,而带来的安全性问题却更加令人担忧;(3)多数资料显示单用LABA加重气道炎症。早期有研究表明LABA对ICS抗炎活性有增强作用,但多限于体外实验的数据,人体试验的结果极不一致。Lundbak研究发现LCS/LABA联合治疗三年约有1/3的哮喘患者气道反应性阴转,虽然优于单用ICS,但至少说明在足够长的疗程中,大多数哮喘患者并不能清除气道炎症,不能消除气道高反应性。笔者2004年的一项研究也证实沙美特罗/氟替卡松治疗一年,仅有不到1/10的患者气道反应性阴转。鉴于上个世纪70~80年代滥用SABA导致不良反应的深刻教训,呼吸学界对始终关注LABA的安全性,2004年美国SMART临床研究发现沙美特罗与非洲裔美国人哮喘相关死亡风险增高有关,导致该试验提前终止。美国FDA在2005年11月、2006年5月对所有LABA提出了安全性警告。尤其是在2010年2月18日,鉴于LCS和LABA使用过程中诸多尚未澄清的问题,以及目前在临床上已暴露出的LABA过度使用的问题,并基于沙美特罗多中心哮喘研究临床实验、沙美特罗全国监测研究(SNS,纳入25 180例患者)和FDA在2008年主持实施的包含110个临床试验的系统评价(纳入60 954例患者),FDA于2010年2月18日再次发出关于LABA安全性的公告,其主要内容为:美国FDA申明LABA绝不应当(should never )单独用于治疗而言或成人哮喘。制造商需要在这类药物产品的标签上加入这一警示,同时采取其他步骤以减少这类药物的过度使用。这些新的要求是基于FDA对一系列临床试验数据,数据显示LABA的使用和儿童和成人患者哮喘症状严重恶化、住院,甚至部分患者死亡的风险增高有关。这些药物包括单独的LABA制剂,如施立稳(Serevent,沙美特罗)和Foradil(福莫特罗),也包括和吸入性糖皮质激素的复合制剂如Advair(沙美特罗/氟替卡松)和信必可(布地奈德/福莫特罗)。FDA要求产品标签反映以下信息:如果没有使用其他哮喘控制性药物,如ICS,则不应当使用LABA。LABA只能与其他控制性药物联合使用,不应当单独使用; 只有对那些其他哮喘控制性药物不能取得充分控制的患者,才能够长期使用LABA;LABA治疗应当采用取得哮喘症状控制的最短的疗程,一旦哮喘取得控制,只要有可能就应当停用。患者应当用其他的控制性药物维持。需要使用LABA和ICS治疗的儿童和青少年患者,应当使用一种既含有ICS也含有LABA的复合制剂,以保证治疗的依从性。FDA药物评价研究中心肺和变态反应部主管Badrul Chowdhury博士评论说:虽然LABA对帮助部分患者控制症状发挥了重要的作用,但在审阅现有的临床试验资料后,由于LABA与哮喘急性发作、住院和死亡风险增高有关,我们认为在任何可能的时候(whenever possible)都应当限制LABA的使用。FDA儿童治疗办公室主管Dianne Murphy博士也指出:住院和控制不良的高风险对儿童哮喘尤为值得警惕。患者的父母应当知道绝不应当单独使用LABA。FDA也督促LABA的制造商开展更多的的研究,进一步评价LABA和ICS联合使用的安全性。FDA的最新公告由于国内外某些媒体的渲染或者曲解,在社会上造成了轰动效应,同时也在呼吸学界引起了很大反响。部分人质疑其依据是否充分,是否过于苛刻或草率。仔细阅读FDA公告的原文,不难发现这一次的安全性警示其基本精神和前两次警示是一脉相承的。FDA公告不认可的是单独使用LABA,而不是ICS/LABA联合治疗,这一点和GINA的推荐意见也是完全吻合的;针对的是哮喘而不是COPD治疗领域。实际上,过度、单独使用LABA主要见于美国及少数欧盟国家,在我国,并没有沙美特罗单药制剂,福莫特罗(奥克斯都保,安通克)也基本上不再推荐使用。因此,对LABA以及ICS/LABA而言,目前并不存在“to be or not to be”的问题,所谓“撤市”是一个伪命题。尽管如此,这次最新公告还是透露FDA对LABA安全性的严重关切和限制其过度使用的决心,其措辞(should never; whenever possible)之严厉非同寻常。作为全球药物监管最严格的机构,FDA的科学、严谨的态度,以及药物的安全性高于疗效的原则,一向为世人所称道。ICS/LABA在中国上市近10年,我们何曾做过关于其安全性的认真的观察和分析?因此,我们完全没有必要、也没有资格对FDA的最新警示说三道四。LABA单独使用的问题主要出现在欧美,并不是说在我国就没有LABA以及其他平喘药物的安全性问题。ICS/LABA的应用在我国呈现一个明显的两极分化的现象。一方面,广大的基层医疗机构没有ICS/LABA这类药物,使得众多哮喘患者得不得应有的治疗;另一方面,在大城市、大医院, ICS/LABA指针扩大到轻度哮喘、儿童哮喘,或疗程过长,也是无可讳言的事实。当然,我国哮喘患者面临的药物高风险,主要的还不是来自ICS/LABA,滥用β2受体激动剂口服制剂、滥用全身激素,乃至非正规药物,是更为严重的医疗和社会问题。FDA的数次安全性警示提示未来哮喘的治疗策略有可能会发生方向性的调整,当前过度或单纯依赖ICS/LABA的趋势可能会有所改变。这就促使我们不仅需要更严谨更翔实包括不同人种的LABA以及ICS/LABA安全性的临床研究数据,也需要在细胞、分子、基因水平阐明LABA安全性相关的机制,对LABA的临床综合价值给予更加科学、客观的再评价,以指导临床正确合理应用LABA。另一方面,我们还需要未雨绸缪,在研究LABA安全性的基础上,探索预防、减轻、抵消LABA副作用,甚至取代LABA的干预措施。参考文献1. Bateman ED,Boushey HA,Bousquet J, et al. Can Guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Control Study. Am J Respir Crit Care Med, 2004,170 (8):836~844.2. National institutes of health,National heart,Lung and Blood Institute.Global strategy for asthma management and prevention.Revised,2006,http://www.ginasthma.com/ Guidelineitem.asp.3. 刘春涛,王刚,王雅敏,等.气道反应性监测对哮喘联合治疗方案调整的指导意义.中华呼吸结核杂志,2007,30:498-503FDA Announces New Safety Controls for Long-Acting Beta Agonists, Medications Used to Treat Asthma.http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm187806.
全球支气管哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma,GINA)由世界卫生组织和美国国立卫生院心肺血液研究所组织全球哮喘研究和防治领域的专家共同制订,其目的在于增进卫生工作者、公共卫生行政部门和普通公众对哮喘的认识,通过全世界的共同努力,提高预防和管理哮喘的水平。GINA问世16年来,对提高全球哮喘防治水平发挥了巨大的推动作用,已成为各个国家制定哮喘防治战略的蓝本,也是临床医生进行哮喘诊治共同遵循的指南。这一球创议是针对大多数哮喘患者取得并维持哮喘控制的工作框架,GINA委员会同时也指出,这一框架可以根据当地医疗卫生系统和资源的具体情况进行调整。GINA于1993年启动,1995年发布,于2002和2006进行了两次大的修订,最新的修订版于2009年1月10日发布。1994年至今,一些重要的观念,如哮喘是一种慢性气道炎症性疾病,需要长期维持治疗;应当根据哮喘的严重程度和控制水平采取相应的治疗,并进行适当的调整,即分级或升降级(stepwise)治疗;哮喘的管理需要建立患者和医生的合作关系,需要对患者及其家庭进行坚持不懈的教育,等等,始终是GINA的核心和精髓所在。2009年修订版GINA关于哮喘的主要观点和此前的版本基本一致。1、哮喘是最常见的慢性疾病之一,据估计全世界有3亿人罹患哮喘。哮喘的发病率还在增加,尤其是在儿童。然而,哮喘能够得到有效的治疗,绝大多数患者的疾病能够取得良好控制。只要哮喘取得控制,哮喘患者就能够做到(1)没有烦人的夜间和白天的症状;(2)只使用很少的或完全不需要缓解性药物;(3)能够享有富有活力的、建设性的生活;(4)肺功能正常或接近正常;(5)免于严重的哮喘发作。2、哮喘引起反复发作性的喘息、气促、胸闷和咳嗽,特别是在夜间和凌晨。3、哮喘是一种慢性气道炎症性疾病。慢性炎症引起气道的反应性增高,当气道暴露于各种危险因子时,由于支气管收缩、黏液栓形成和气道炎症,引起气道阻塞和气流受限。4、诱发哮喘症状的常见危险因子包括:接触变应原(如来自屋尘螨、动物皮毛、蟑螂、花粉和霉菌的变应原),职业性激发物质,吸烟,呼吸道(病毒)感染,运动,剧烈的情绪波动,化学性刺激物,以及药物(如阿司匹林和β受体阻断剂)。5、旨在取得和维持哮喘控制的药物治疗的降阶梯方案应当考虑到治疗的安全性、潜在的不良反应和取得哮喘控制所需的费用。6、哮喘急性发作(或急性加重)是发作性的,但气道炎症始终存在。7、对许多患者而言,必须每天使用控制性药物以预防症状,改善肺功能,预防急性发作。可能需要偶尔使用缓解性药物,以治疗急性症状如喘息、胸闷和咳嗽。8、为了达到和维持哮喘控制,需要建立哮喘患者与其医疗小组之间的伙伴关系。9、不应该为哮喘感到羞耻。哮喘患者当中包括奥林匹克运动员、知名的领袖和其他杰出人士,普通人能够和他们一样拥有成功的生活。同时,GINA的历次修订,不仅反映出对哮喘发病机理研究的深入,更重要的是基于多中心随机对照临床试验所提供的循证医学证据,不断更新哮喘治疗、管理的理念和手段。2006年GINA进行了最大的一次更新,首次提出了基于哮喘控制水平的治疗策略,同时大幅度删减了基础研究的内容,使之更贴近临床,更具有实用性和可操作性。2009年修订版GINA的主要内容和2006年修订版基本一致,更新部分参考了2008年7月1日~2009年6月31日的文献,其中402篇文献纳入分析,有23篇文献促使GINA委员会对相关的内容进行修订。此外,2009GINA另外一个重要的变化是5岁及以下儿童的哮喘预防和管理全球策略于2009年初颁布,而成为另外一个版本。2009年GINA修订版的主要变化包括:1、尽最大可能为繁忙的临床医生,特别是初级保健机构医生,提供一个线条清晰的便于使用的文件,同时提供最新的参考文献便于读者查询2、整篇文件更强调哮喘的控制。强有力的证据表明,哮喘的临床表现如症状、睡眠障碍、活动受限、肺功能下降和使用缓解药物等,都能通过适当的治疗取得控制。3、更新了流行病学数据,特别是来自《哮喘全球负担报告》的资料。这些数据显示,虽然从患者和社会的角度,控制哮喘的费用很高,但不正确的治疗哮喘带来的花费更高。4、进一步提出和发展了难治性哮喘的概念。难治性哮喘患者常常对糖皮质激素相对不敏感,有时候不能达到和其他患者相同的控制水平。5、仍然推荐通过肺流量计和峰流速仪测定肺功能为哮喘诊断和监测的辅助工具。特别强调监测气流受限的变异性,这是哮喘诊断和评估哮喘控制的关键。6、以前的哮喘严重程度分级推荐仅用于哮喘的研究目的。7、目前的指南推荐根据哮喘控制水平进行分类:控制,部分控制和未控制。这一点反映出哮喘的严重程度不仅包含疾病本身的严重程度,也反映出对治疗的反应性,某一个哮喘患者的严重程度不是一成不变的,而是每月每年都在变化中。整个报告的重点仍然是强调哮喘治疗的目标是取得和维持哮喘的控制。8、强调一个观念,缓解药物使用增加,特别是需要每日使用,预示着哮喘控制恶化,需要重新评估治疗。在2006年GINA的基础上,2009年GINA进一步提出,评估哮喘的控制水平应当包括对哮喘临床症状的控制和对未来预期风险的控制,如急性发作、肺功能减退加速以及治疗的副作用。一般而言,取得哮喘的控制可降低急性发作的风险。评估未来的风险包括急性发作、不稳定、肺功能快速减退以及药物副作用的风险。与未来的不良事件风险增加的特征包括:临床控制不良,过去一年频繁急性发作甚至需要医疗救助,较低的FEV1,暴露于吸烟,使用大剂量药物。9、对几种药物在哮喘治疗中的地位重新作了评价。最近资料显示在一小部分人群当中使用LABA和哮喘相关死亡风险增高可能有关,因此2009GINA特别强调LABA不能单独用于哮喘的治疗,而应当和适当剂量的ICS联合使用。白三烯调节剂在哮喘治疗中的地位更加重要,特别是对成人哮喘。口服LABA不再推荐为任何治疗级别的叠加(add-on)选择药物,除非和ICS同时使用。对成人,不再推荐单独使用色甘酸钠作为小剂量ICS的替代治疗。对于某些ICS每日等效剂量作了调整。原先的附录为A:控制性药物,附录B:缓解症状药物。2009GINA附录为A:控制性药物,附录B:哮喘联合治疗药物,附录C缓解症状药物。附录C不仅列举了在中国上市的丙酸氟替卡松/沙美特罗干粉剂(舒利迭)和布地奈德/福莫特罗干粉剂(信必可都保),也包括其他国家/地区使用丙酸氟替卡松/沙美特罗气雾剂和布地奈德/福莫特罗气雾剂,以及倍氯米松/福莫特罗气雾剂。10、将以前版本的哮喘管理的6个部分调整为5个部分:建立医生和患者的伙伴关系识别危险因素并减少暴露评估、治疗和监测哮喘处理哮喘急性发作哮喘的特殊问题11、第一部分强调有效的哮喘管理需要建立哮喘患者与其医生的伙伴关系。医生和患者讨论哮喘治疗的目标并达成一致意见,制定一个书面的个体化的哮喘行动方案,定期随访审核患者的治疗和控制水平,如此可建立和强化这种伙伴关系。教育仍然是医患相互关系的核心。12、第三部分提出了围绕哮喘控制的管理方案的整体概念。治疗的开始和调整是哮喘控制驱动的一个连续不断的循环。13、治疗选择分为5个级别或步骤(step),反映出控制哮喘需要的治疗强度(药物的剂量或/和种类)。对于所有的治疗步骤,缓解性药物只能按需使用。从第2步到第5步,都需要使用控制性药物。14、如果当前的治疗方案不能控制哮喘,应当升级直到哮喘得到控制。当哮喘控制得以维持,应当降级治疗以找到维持控制的最低治疗级别和剂量。15、虽然以上5个部分包含有对所有年龄段的哮喘患者的建议,但对5岁及以下的哮喘儿童,提供建议应当慎之又慎。对这部分患者,专家委员会制定了一个单独的文件。16、大量证据表明,在不同的地区不同的条件下,按照循证医学为基础的哮喘规范进行管理,哮喘患者的预后均可得以改善。这种循证医学的规范应当在国家和地方的层面上推广和实施。
患有哮喘的孕妇中约有23%在妊娠时症状加重或复发,这就称为“妊娠性哮喘”。 怀孕期间,随着子宫增大、横隔升高,胸廓横径增大,使呼气贮备量和功能残气量降低,潮气容积增加,也可增加氧耗,但由于隔肌活动度和胸壁肌群没有受到影响,所以这种机械因素尚不致加重哮喘发作,却加重哮喘发作时的低氧血症;妇女怀孕后内分泌系统发生复杂的生理变化,其中孕激素、雌激素的增加可以影响气造平滑肌的紧张度,从而参与哮喘发病的调节,特别是孕妇体内前列腺素F的增多,而前列腺素F2a对气道平滑肌有强大的收编作用,而哮喘病人又对前列腺素F2a较敏感,易造成哮喘发作。 患有哮喘的妇女怀孕后必须积极妥善地采取措施防治哮喘的发作,可采取以下方法: 预防:哮喘妇女怀孕后应尽可能避免促发哮喘的因素,例如花粉、灰尘、煤烟味、香料、冷空气和宠物等,禁止吸烟和避免被动吸烟,避免精神紧张,防止呼吸道感染。积极治疗“潜在”性疾病。订褥和枕头需外套不透气的套子,每周用60℃的水洗涤床被,室内湿度保持低于50%。在使用吸尘器吸尘时应戴上口罩。此外,在空气中过敏原浓度增高的季节里应避免中午外出。对于一些长期吸入糖皮质激素的哮喘孕妇不应突然停药,因为至今尚未发现吸入糖皮质激素对孕妇和胎儿有特殊影响。轻、中度哮喘患者在已知怀孕或准备怀孕时,可改用吸入色甘酸钠,无致畸作用,对孕妇也无不良影响,是妊娠性哮喘首选的预防药品。 观察:对哮喘孕妇和胎儿都需要用适当的检查方法以观察病情的变化。孕妇每时定期用峰速仪测量最大呼气流速,一直应用到分娩前,这是因为最大呼气流速可间接估计气道高反应性和气道过敏性炎症,不仅如此,在孕妇出现胸闷、气急症状时还可以作为鉴别诊断的客观依据之一,以便及早发现胎儿缺氧的情况;还有一些孕妇哮喘的表现虽然不明显,但最大呼气流速已有下降,这时提示胎儿供氧不足,已存在潜在性危险,需要立即进行合理的治疗。此外,对胎儿也要定期监测,除观察胎心和胎动外,必要时还要进行电子胎心监测。 药物治疗:要根据孕妇哮喘发作时的国重程度选择适当的药物。 近年来国外学者经长期动物实验和临床观察,特别是通过药物动力学研究证实,氢化可的松、强的松和强的松龙对胎儿没有多大作用,而地塞米松进入胎盘的浓度较大,对胎儿的作用和对孕妇的作用相似。根据以上结果,如果哮喘孕妇因病情需要应用口服强的松、强的松龙或静滴氢化可的松,对孕妇和胎儿来说还是安全的,但地塞米松则不宜用。此外,在妊娠前3个月也应尽量避免全身使用糖皮质激素。某些糖皮质激素依赖的哮喘,应尽量改全身用药为吸入用药,其中首选丙酸倍氯松。对于此类病人,分娩过程是关键,应在进入产房时给予适量的糖皮质激素,防止分娩时生理性紧张导致体内糖皮质激素下降,哮喘发作。非糖皮质激素依赖的妊娠哮喘,则应尽量少用或不用糖皮质激素。哮喘发作对孕妇和胎儿影响的程度关键取决于能否有效地控制哮喘发作。目前常用的控制哮喘的药物大多数对孕妇和胎儿没有明显的副作用。经合理治疗并良好控制哮喘发作的孕妇,一般在妊娠全过程不会引起流产、早产、滞产和难产,大多数孕妇都能较顺利地安全渡过整个妊娠期而正常分娩。小贴士 轻度的哮喘发作对胎儿的影响也不大,新生儿分娩时的评分数和出生体重与正常孕妇分娩的新生儿没有明显差别。 如果孕妇哮喘较长时期没有得到控制,孕妇会发生先兆子痫、妊娠高血压、妊娠毒血症、剧吐、阴道出血和难产。胎儿在子宫内生长迟缓、过期产、低体重等。 如果哮喘严重发作,会造成孕妇和胎儿严重缺氧,功能紊乱,导致出生的新生儿体重降低或神经系统不正常,有的甚至威胁孕妇和胎儿的生命,围产期的死亡率也比正常分娩高出2倍。
糖皮质激素和长效β2受体激动剂联合治疗 医学界对支气管哮喘的认识主要经历了两个过程。20世纪70年代,多数学者认为哮喘发作是由支气管痉挛引起,因而短效β2受体激动剂(SABA)成为治疗哮喘的首选药物。很快临床医生们发现SABA在发挥平喘作用的同时掩盖了气道炎症,长期、单一应用可引起细胞膜上β2受体的下调造成耐药和快速减敏现象,最终导致哮喘死亡率升高。 到了20世纪80年代,研究者发现气道慢性非特异性炎症的存在是哮喘发病机制中的主要因素。吸入性糖皮质激素被认为是治疗哮喘的最主要药物。 进入20世纪90年代,医学专家逐渐认识到气道重塑是哮喘患者气道慢性炎症的实质性病理改变,并且逐渐发现吸入性糖皮质激素和长效β2受体激动剂联合应用,是目前治疗哮喘最为有效且科学合理的方法。对此,全球哮喘防治创意及我国哮喘防治指南指出,对于单纯吸入性糖皮质激素治疗控制不理想的病人,推荐以这两种药合并治疗作为首选。 支气管哮喘是一种复杂易变的疾病,其治疗正在进入细微调节阶段。 糖皮质激素和长效β2受体激动剂联合治疗,适应于以下患者:一、中至重度哮喘患者。二、正在应用吸入型糖皮质激素治疗但仍有症状者。三、定期使用支气管扩张剂治疗并需要增加吸入型糖皮质激素的患者。四、已在使用有效剂量吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂,哮喘控制良好的患者。五、对轻度持续哮喘者,必要时也可采用联合治疗法加强症状的控制,最终达到减少吸入激素剂量的目的。 联合治疗的给药方法: 一、常规从低剂量开始,根据患者的症状和肺功能情况确定用药剂量和频次。如果疗效不佳,应及时采用升级疗法,在取得良好的控制效果后继续维持3个月以上,若病情无反复,可考虑逐步降级。 二、若患者病情较重,则不应拘泥于升级疗法,可采用较大的初始剂量使患者首先得到充分治疗,使病情及时缓解后再逐步降级治疗。至于这个较大的初始剂量维持的时间问题,目前尚无定论。一般而言,时间不宜过长,数日至一周内为佳。 三、联合治疗目前趋向采用两种药物成分在同一装置中的复合制剂,复合制剂可增加顺应性,但同时也限定了两种药物的剂量,导致长期使用的患者有时服用了不必要的长效β2受体激动剂。一般采用降级疗法,在病情得以充分控制3~6个月后,应先减少联合治疗方案中的吸入激素剂量,再逐渐减去长效β2受体激动剂。然后单用小剂量吸入激素治疗,之后根据病情逐渐减少吸入激素用量直至最后停药。